La secuenciación de nueva generación ha permitido la transición para estudiar patrones de metilación de sólo algunos genes hasta estudios genómicos globales dando lugar a una mayor visión sobre el metiloma. Las muestras de ADN son tratadas previamente con bisulfito. En presencia de bisulfito los residuos de citosina no metilados son convertidos a uracilo mientras que las citosinas metiladas se mantienen intactas. El ADN convertido es fragmentado al azar y preparado para la secuenciación. Se requiere de alta profundidad de secuencia.